Diagnostic and prognostic value of fecal, serum and endoscopic markers in inflammatory bowel disease and colorectal cancer
Background. The most important goals of the recent therapies of inflammatory bowel disease (IBD) are to induce and maintain clinical remission and mucosal healing (MH), which can be achieved with anti-TNF-α biological therapy. CT-P13 is the first biosimilar to infliximab (IFX) that has been approved...
Elmentve itt :
| Szerző: | |
|---|---|
| További közreműködők: | |
| Dokumentumtípus: | Disszertáció |
| Megjelent: |
2018-06-14
|
| Kulcsszavak: | mucosal healing, biosimilar infliximab, infliximab serum level, infliximab antibody |
| Tárgyszavak: | |
| doi: | 10.14232/phd.9839 |
| mtmt: | 30612581 |
| Online Access: | http://doktori.ek.szte.hu/9839 |
| Tartalmi kivonat: | Background. The most important goals of the recent therapies of inflammatory bowel disease (IBD) are to induce and maintain clinical remission and mucosal healing (MH), which can be achieved with anti-TNF-α biological therapy. CT-P13 is the first biosimilar to infliximab (IFX) that has been approved for the same indications as its originator IFX, but no data was available on the effect of IFX biosimilar on mucosal healing. Serum IFX and antibody-to-infliximab (ATI) levels are objective parameters, that may have a great role in the therapeutic decisions during maintenance biological therapy in the use of original and biosimilar agents. The aims of this thesis were, to evaluate (I) the correlation between clinical and endoscopic disease activities of UC defined by activity scores. (II) the efficacy of CT-P13 induction therapy, (III) to assess the correlation between serum IFX and ATI levels, the response to IFX therapy, and to determine the accuracy of serum drug concentration measurement in the prediction of the long-term clinical response. The last part of this thesis evaluates (IV) the diagnostic accuracy of different fecal markers in the detection of colorectal adenomas and cancer. Biomarkers are important in not only studying IBD, but may be important in colorectal cancer (CRC) as well. As CRC is the second deadliest malignancy worldwide, the simple and early detection methods are critical for theeffective management of this disease. Methods Clinical and endoscopic activities were evaluated in 100 consecutive UC patients. Clinical activities were defined by two activity indices: the Rachmilewitz Activity Index (CAI) and the partial Mayo score. They graded the findings both according to the endoscopic part of the Rachmilewitz Endoscopic Activity Index (EI) and the Mayo endoscopic subscore. MH was defined as Mayo endoscopic subscore and EI of 0. Histological activity was scored by the Riley score. Sixty-three UC patients who underwent CT-P13 induction therapy were enrolled in the second study. Sigmoidoscopy was performed after the end of the induction therapy at week 14. Mucosal healing was defined as Mayo endoscopic subscore 0 or 1. Complete mucosal healing was defined as Mayo endoscopic subscore 0. Trough level (TL) of CT-P13 was measured at week 14. Fourty-eight IBD patients receiving maintenance IFX therapy were prospectively enrolled and divided into adequate and inadequate groups. Blood samples were collected just before (trough level) and two (W2aTL) and six weeks (W6aTL) after the administration of IFX. Stool samples of patients referred to colonoscopy were collected, from 95 non-IBD patients, for the analysis of tumor M2 pyruvate kinase (M2PK), human hemoglobin (Hb), hemoglobin/haptoglobin (Hb/Hp) complex, fecal calprotectin (FC), and matrix metalloproteinase-9 (MMP-9). Results Clinical and endoscopic activities showed strong correlations using both scoring systems (p = 0.0029 and p = 0.0001). Endoscopic disease activity also correlated with the histological activity (p <0.001). Significant correlation was shown between the clinical activity and MH (p = 0.0012 and p <0.001). Regarding CT-P13 induction therapy, cumulative clinical response and steroid-free remission at week 14 were achieved in 82.5% and 47.6% of the patients, respectively. Sigmoidoscopy revealed steroid-free mucosal healing in 47.6% of the patients, and complete mucosal healing was present in 27%. Mayo endoscopic subscore decreased significantly at week 14 compared to baseline. In this part of the thesis, we evaluated serum IFX levels, the results were single measurement of ATI titers was insufficient for predicting therapeutic response due to transient expression of ATI, however, using the three points' measurements, significant difference has been detected between the adequate and inadequate responder group (5.0% vs 35.7%; p = 0.016). Sensitivity and specificity for predicting the therapeutic response were 85.0% and 71.4% based on the cut-off value of TL 2.0 μg/ml. In non-IBD patients, sensitivity and specificity of M2PK for adenomas sized > 1 cm were 60% and 67.5% and for CRC were 94.7% and 67.5%. Sensitivity and specificity of iFOBT for adenomas sized ≥ 1 cm were 80% and 72.5% and for CRC were 94.7% and 72.5%. Sensitivity and specificity of Hb/Hp complex for adenomas sized≥ 1 cm were 80% and 52.9% and for CRC were 100% and 52.9%. Sensitivity of FC andMMP-9 for CRC was 77.8% and 72.2%. Combined use ofM2PK, iFOBT, and FC resulted in a sensitivity and specificity of 95% and 47.5% for the detection of adenomas sized ≥ 1 cm. Conclusion Assessment of MH is very important for guiding therapy and for the evaluation of remission in patients with UC... Bevezetés: A TNF-α antagonisták képesek klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás (NYGY) elérésére és fenntartására is, mely jelenleg a legkívánatosabb terápiás céljaink között szerepel gyulladásos bélbetegségek kezelésében. A CT-P13 volt az első olyan biohasonló TNF-α antagonista, mely az eredeti Infliximab (IFX) összes indikációjában elfogadásra kerül. Az újonnan bevezetett CT-P13 hatékonyságát illetően egyre több kedvező retrospektív klinikai adat áll rendelkezésre, mégis NYGY-ra gyakorolt hatását egyik vizsgálat sem értékelte az eMayo alpontozási rendszer 0 vagy 1 pontszámával külön meghatározva. Az endoszkópia mellett a szérum infliximab szint és az infliximab ellenanyagszint objektív paraméterként szolgálhat a klinikai gyakorlatban, mely megkönnyítheti terápiás döntésünket a biológiai kezelés során. Jelen disszertáció célkitűzéseiként vizsgáltuk (I) a klinikai remisszió és NYGY közötti összefüggés erősségét, (II.) A NYGY-t CT-P13 indukciós kezelés után colitis ulcerosában, és a (III) az IFX kezelésre adott klinikai válasz összefüggését a szérum IFX koncentrációval és ATI szinttel, valamint a szérum gyógyszerszint koncentráció mérésének prediktív szerepét hosszan tartó klinikai válasz előrevetítésére. A disszertáció utolsó részében (IV) felmértük öt különböző székletmarker diagnosztikus pontosságát a vastagbelet és végbelet érintő premalignus és malignus kórállapotokban. A biomarkerek szerepe nem csak gyulladásos bélbetegségekben, hanem colorectális carcinoma (CRC) felismerésében is fontos. A CRC második leggyakoribb halálokként tartják számon világszerte, annak ellenére, hogy egyszerű és korai felismerés lehetősége adott és szükségszerű lenne a betegség hatékony kezelése érdekében. Betegek és módszerek: (I) Első vizsgálatunkba olyan 100 colitis ulcerosás beteget vontunk be, akik colonoscopos vizsgálaton estek át. A betegek klinikai aktivitását a Rachmilewitz aktivitási index (CAI) és a részleges Mayo pontrendszer alapján határoztuk meg. Az endoszkópos leleteket a Rachmilevitz endoszkópos pontrendszer (EI) és az endoszkópos Mayo alpontozási rendszer alapján értékeltük, míg a szövettani aktivitást a Riley score alapján végeztük. (II) Második vizsgálatunkba 63 beteget vontuk be. Az infliximab kezelés 14. hetén sigmoidoscopia történt, mely során a Mayo endoscopos alpontozási rendszer szerint értékeltük a nyálkahártya állapotát. NYGY a eMayo pontrendszer 0 és 1 értékét fogadtuk el. Teljes NYGY-t az eMayo 0 értékével határoztuk meg (III). Harmadik vizsgálatunkba 48 infliximab fenntartó kezelésben részesülő beteget vontuk be, majd a kezelésre adott klinikai válasz alapján csoportosítottuk a betegeket adekvát választ adó (n=20) és egy nem adekvát választ adó (n=28) csoportra. A vérmintákat közvetlenül az aktuális kezelés előtt, majd az infliximab infúzió beadása után két hét múlva, illetve 6 hét múlva vettük. (IV) Végül negyedik vizsgálatunkba 95 vastagbél daganat gyanúja miatt colonoscopiára előjegyzett nem IBD-s beteget vontunk be. A betegektől a colonoscopiát megelőzően székletmintát kértünk. A mintákból M2-piruvát kináz enzim (M2-PK) és a humán hemoglobin (Hb), humán hemoglobin és haptoglobin (Hb/Hp) komplex, széklet matrix metallo proteáz (MMP)-9 és széklet Calprotectin (CP) quantitatív meghatározása történt. Eredmények: (I.) Vizsgálatunkban a klinikai és endoszkópos aktivitás erős korrelációt mutatott az összes vizsgált pontozási rendszerrel (p=0,0029 és P=0,0001) valamint az endoszkópos aktivitás összefüggést mutatott a szövettani aktivitás mértékével (p=0,001). Szignifikáns korreláció mutatkozott a klinikai aktivitás és a NYGY között is (p=0,0012 és P=0,0001). (II) Az CT-P13 kezelés 14. hetére kummulatív klinikai választ a betegek 82,5%-a ért el, míg szteroid mentes remissziót a betegek 47,6%-a mutatott. A 14. heti ellenőrző sigmoidoscopia a betegek 47,6%-nál mutatott szteroidmentes NYGY-t, valamint a betegek 27%-ában volt jelen komplett NYGY. A Mayo endoszkópos pontook szignifikáns csökkenést mutattak CT-P13 biohasonló alkalmazása mellett. (III) Infliximab szérumszint és ellenagyagszint meghatározásakor az egyszeri alkalommal történő ellenanyag mérés nem volt elegendő a terápiás válasz előrejelzésében a tranziensen jelentkező ellenanyagképződés miatt. A három időpontos mérés szignifikáns különbséget mutatott a megfelelő választ mutató és nem megfelelő választ mutató csoport között (5%, 35,7%, p=0,016). A terápiás válasz előrevetítésében a szérumszintmérés 85%-os szenzitivitást és 71,4%-os specificitást mutatott 2,0 µg/ml elvágó pont mellett... |
|---|